靶向治疗时代，再谈淋巴瘤和自体造血干细胞移植的那些事儿……

2019年第61届美国血液学会年会（ASH 2019）于2019年12月7～10日在美国佛罗里达州奥兰多隆重召开。会上有关血液恶性疾病和自体造血干细胞移植（ASCT）的多项研究数据公布，涉及最新的研究结果、面临的挑战以及未来的研究方向，小编精选了淋巴瘤和ASCT相关研究的新进展，与您一览主要研究结果。

淋巴瘤临床结局的预测因子

1. ctDNA检测对淋巴瘤预后的独立预测价值

ctDNA检测在淋巴瘤中的应用广泛，可贯穿淋巴瘤诊疗的全程。Kurtz DM等^[1-2]报告了ctDNA检测在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗前及治疗期间对患者预后的附加预测价值，证实治疗前ctDNA水平和分子学应答是侵袭性淋巴瘤患者预后的独立预测因素，伴低水平ctDNA的DLBCL患者的无事件生存率（EFS）优于高水平ctDNA的患者（图1）。

ctDNA作为一种新兴检测方法可能改变淋巴瘤的临床诊断和管理方式，目前尚不清楚如何将该标记物与已建立的其他生物标志物[包括国际预后指数（IPI）、细胞来源（COO）和中期PET/CT]整合到风险分层的框架中，需进一步探索新的风险分层方法。

图1 ctDNA用于DLBCL的早期预后评估

2. MYC/BCL2及细胞来源（COO）对接受ASCT治疗的复发性DLBCL患者预后结局的预测

MYC和BCL2蛋白双表达（双表达淋巴瘤，DEL），MYC、BCL2和/或BCL6易位（双打击淋巴瘤，DHL）及COO是接受标准免疫化疗的DLBCL患者的重要预后因素，但这些生物学标志物对于接受ASCT治疗的复发性DLBCL患者预后影响的数据仍有限。

Wang Y等^[3]报告了MYC/BCL2及COO与接受ASCT治疗的复发性DLBCL患者（n=303）临床结局的相关性。中位随访50个月，non-DEL/non-DHL组和DEL组的4年OS显著优于DEL/DHL组（65%， 59% vs. 25%， P=0.034)，3组间4年PFS无显著统计学差异。DEL/DHL DLBCL患者预后较差，ASCT后DEL及non-DEL/non-DHL患者的预后情况相似。与DEL/DHL组相比，DEL以及non-DEL/non-DHL组更多的患者属于GCB亚型（0% vs. 41%， 46%，P=0.002）。BCL-2表达是影响淋巴瘤患者预后的重要因素，伴阳性表达的患者OS和PFS更差（HR=1.82; P=0.049；HR=1.58; P=0.08)；而GCB患者倾向更为明显，GCB/BCL-2（+）患者的4年PFS和OS显著劣于GCB/BCL-2（-）患者（47% vs. 88%, P=0.007; 56% vs. 87%, P=0.030）。

3. PRF和POD24是影响套细胞淋巴瘤（MCL）患者OS的独立危险因素

一线强化治疗后MCL患者早期疾病进展（POD）与生存较差相关，但定义早期POD的最佳时间点和一线较低强度治疗后早期POD的预测意义尚不明确。

Bond DA等^[4]比较了大型MCL队列（n=1168）中按至进展时间分类的一线治疗后结局，并对原发难治性疾病患者按二线治疗类型分析治疗结局。单变量分析显示，PRF（原发难治，定义为一线治疗难治或6个月内POD）和POD24（6～24个月间POD）均与OS较差相关；多变量分析中，无论MIPI评分和B症状如何，PRF和POD24仍与OS较差独立相关。研究证实，PRF和POD24是影响MCL患者OS的独立危险因素，PRF和POD24患者中位OS相比POD>24（>24个月后POD）显著较差（图2）。

图2 不同时间至POD的MCL患者生存比较

侵袭性淋巴瘤中ASCT研究进展

1. MCL的管理和初始治疗

2019年NCCN肿瘤临床实践指南推荐的管理流程见图3，高剂量化疗联合ASCT是MCL管理中的重要手段^[5]。

图3 NCCN推荐的MCL管理流程

Ruan J等^[6]报告中对既往历史研究数据进行了总结，MCL的初始治疗以化学免疫治疗为基础。大多数MCL患者年龄>65岁，传统门诊免疫化疗是老年健康患者的主要治疗方式。对于年轻健康患者（<65岁），虽然初始治疗方式有多种，但从既往数据来看，初始治疗通常包括化学免疫治疗和高剂量化疗联合ASCT（表1）。高剂量阿糖胞苷治疗年轻MCL患者，中位PFS可达7～8年，中位OS超过10年，常被纳入诱导方案中。常见强化诱导方案包括R-hyperCVAD交替甲氨蝶呤+阿糖孢苷、R-DHAP交替R-CHOP联合ASCT巩固治疗、maxi-CHOP+利妥昔单抗交替大剂量阿糖孢苷联合ASCT巩固治疗等。

表1年轻健康患者（<65岁）主要初始治疗研究及结果

2. DLBCL中ASCT长期预后影响因素以及ASCT联合治疗新进展

高达1/3新诊断的DLBCL患者会发展为复发或难治性（R/R）疾病，目前标准治疗是挽救化疗，如患者对化疗敏感，则随后进行大剂量化疗和ASCT挽救治疗。Maliske SM等^[7]报告显示，挽救化疗和ASCT后达到24个月无事件生存（EFS24）的DLBCL患者长期预后更佳，但OS仍劣于普通人群（图4）。达到EFS24后最常见的死亡原因为淋巴瘤进展。研究者认为，EFS24是制定临床决策、患者管理和未来临床研究有价值的研究终点。

图4 ASCT后患者OS结果

Liu W等^[8]报告了DLBCL的另一项单中心单臂研究结果，以评价难治性大B细胞淋巴瘤患者ASCT后抗CD19 CAR-T治疗（CNCT19）的安全性和疗效。相较于单独抗CD19 CAR-T治疗（3个月CR率 37.5%），HDT/ASCT后序贯抗CD19 CAR-T输注可使更多的患者达到完全缓解(最佳CR率 85.7%，3个月CR率 71.4%)。无＞1级细胞因子释放综合征（CRS）发生，1例免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）可逆转。基于良好的安全性结果，研究者认为HDT/ASCT后序贯抗CD19 CAR-T细胞输注可行，有待于在更大样本量的人群中进一步的研究。

3. 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的ASCT巩固治疗及结局预测因素

PTCL的传统治疗疗效不佳，预后较差，多数PTCL患者5年PFS仅20%。ASCT巩固治疗可提高患者5年OS（ASCT组48% vs. 无ASCT组26%）和5年PFS（ASCT组41% vs. 无ASCT组20%）^[9]。因此，对于满足移植条件的PTCL患者，ASCT巩固治疗是一种合理的前期策略。推荐的一线PTCL治疗模式见图5。

图5 一线PTCL治疗模式

Mehta-Shah等^[10]证实了PET特征对于PTCL患者ASCT巩固治疗后结局的预测作用（图6）。根据Lugano标准进行中期PET评估（4周期后），5分评分法（i5PS）为1～3分患者的中位OS和EFS（104个月，64个月）比i5PS为4～5分者（19个月，11个月；P<0.001）显著延长。研究进一步评估了5PS与PTCL预后指数（PIT）联合预后的意义，i5PS为1~3分、PIT≤1患者的4年OS和EFS分别为85%和62%；i5PS为4~5分、PIT＞1患者的4年OS和EFS均为0%。多变量分析显示，控制IPI或PIT后，i5PS是EFS（HR 3.400，95%CI 1.750～6.750；P<0.001）和OS（HR 10.243，95%CI 4.052～25.891；P<0.001）的独立预后指标。此外，基线总肿瘤代谢体积（TMTV）也能够预测OS和EFS。与低基线TMTV（<125cm³）相比，高基线TMTV（≥125cm³）患者的OS（HR 6.025；P=0.022）和EFS（HR 3.861；P=0.005）均较差。该研究结果对基于风险分层的治疗决策具有一定的指导意义，需前瞻性研究以进一步证实。

图6 中期PET和TMTV对PTCL中ASCT后结局的预测

惰性淋巴瘤早期ASCT及其结局影响因素

对于化学敏感的原发难治性、首次复发、二次复发或多次复发的滤泡性淋巴瘤（FL）患者，ASCT是一种公认的挽救性治疗方法^[11]。早期ASCT后生存获益更为显著。对CIBMTR和NCLS观察数据库的数据进行分析显示，早期治疗失败（ETF）的FL患者在1年内进行ASCT，5年OS增加达到73% （HCT 73% vs. no-HCT 60%），早期ASCT是与降低死亡风险的唯一相关因素（HR：0.63；95%CI：0.42-0.94；P=0.02）^[12]。另一项前瞻性随机研究也证实，POD24患者早期ASCT，显著改善5年OS达77%^[13]。

复发难治性FL患者ASCT后结局受多种因素影响（表2），化疗敏感性（定义：移植前CT评估的部分缓解或完全缓解）可能在结局中起最大作用^[14]。

移植预处理新进展

1. LEED预处理方案联合ASCT用于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的疗效与安全性探讨

虽然大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗方案可改善PCNSL患者预后，但目前最佳巩固治疗方案仍不确定。Yokota H等^[18]探讨了PCNSL患者接受LEED方案（美法仑L-PAM，环磷酰胺CPA，依托泊苷ETP，地塞米松DEX）预处理后行ASCT的疗效及CNS安全性。ASCT组PFS和复发率优于未行ASCT组（图7），即使差异未达到统计学显著性。长期随访ASCT组无患者出现神经不良事件，未行ASCT组中1例接受全脑放疗（WBRT）的患者出现白质脑病。研究可见，LEED预处理后行ASCT用于PCNSL患者的疗效及安全性具前景，但该回顾性分析纳入的患者数有限，需进一步研究确定ASCT优于WBRT。

图7 LEED预处理后行ASCT用于PCNSL患者的生存情况

2. TEAM预处理方案用于霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的前瞻性多中心研究

ASCT预处理方案多样，包括常用的BEAM方案（卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑），目前无标准方案的共识。在卡莫司汀缺乏的情况下，可用TEAM方案（塞替派，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑）替代，但是TEAM方案既往临床数据少见且为回顾性研究。Duléry R等^[19]口头报告了一项多中心前瞻性研究中TEAM预处理方案的疗效和安全性结果，证实TEAM方案是高危或复发/难治性淋巴瘤患者ASCT前的一种有效且耐受性良好的预处理方案。中位中性粒细胞恢复时间12天，中位血小板恢复>20G/L时间13天。移植后超过100天的CR为100%，5例因疾病进展或复发死亡，复发率19%，中位随访33个月，无复发死亡率3.3%。3年OS和PFS分别为91%和77%。最显著的治疗相关毒性为粘膜炎(中位级别3级，发生率100%)和腹泻(中位级别1级，98%)。其他非血液学3级不良事件发生率18%。

参考文献

1. Kurtz DM, et al. 2019 ASH education book 47-52.

2. Kurtz DM, et al. J Clin Oncol. 2018; 36(28): 2845-2853.

3. Wang Y, et al. 2019 ASH Abstract No.2021.

4. Bond DA, et al. 2019 ASH Abstract No.753

5. NCCN Guidelines Mantle Cell Lymphoma Version 6.2019.

6. Ruan J. et al. 2019 ASH education book 30-40

7. Maliske SM, et al. 2019 ASH Abstract No.2896

8. Liu W, et al. 2019 ASH Oral Abstract No.784

9. d'Amore et al. JCO 2012 Sep 1;30(25):3093-9

10. Mehta-Shah N, et al. Blood Adv 2019; 3(2):187-197.

11. Majhail NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(11):1863-1869.

12. Casulo C et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(6):1163-1171.

13. Jurinovic V et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2018;24(6):1172-1179.

14. Kurtz DM, et al. 2019 ASH education book 287-293.

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16. Phipps C, et al. Leuk Lymphoma 2015; 56(1):92-6.

17. Alcantara M, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015; 42(2):215-21

18. Yokota H, et al. 2019 ASH Abstract No.1611

29. Duléry R, et al. 2019 ASH Oral Abstract No.786.