一文盘点滤泡性淋巴瘤预后模型

作者：嘟嘟妈

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滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）属于B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），来源于生发中心B细胞，大部分患者存在t（14;18）导致的BCL-2基因过表达。FL是最常见的惰性淋巴瘤，预计中位生存期为8-10年，部分患者可转化为侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），且FL患者一线治疗后早期复发率较高，因此如何识别高危FL显得尤为重要，本文旨在梳理FL预后模型，与大家共同学习。

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FL国际预后指数（FLIPI）

Philippe SC教授等人^[1]分析了1985年至1992年的4167例初诊FL患者的数据，经过单因素及多因素分析确立了FLIPI预后模型，并进一步在919例初诊FL患者中进行了验证。

FLIPI预后模型选择了五个不良预后因素：

• 年龄（＞60岁）；

• Ann Arbor分期（Ⅲ-Ⅳ期）；

• 血红蛋白水平（HB＜120g/L）；

• 乳酸脱氢酶水平（LDH＞正常值上限）；

• 受累淋巴结数（＞4）。

并根据患者伴有上述不良因素的多少将其分为：

• 低危组（0-1个不良因素，占36%）；

• 中危组（2个不良因素，占37%）；

• 高危组（≥3个不良因素，占27%）。

FLIPI能很好的预测FL患者的长期生存，在该项研究中依据FLIPI对FL患者进行分层，其中低、中、高危组患者的5年总生存（OS）率分别为：90.6%、77.6%及52.5%，10年OS率分别为70.7%、50.9%及35.5%。研究者们进一步将FLIPI与IPI预后模型对FL患者预后的预测能力进行了对比，结果显示FLIPI较IPI能更好的区分FL患者的预后。

表1 FLIPI预后模型

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FLIPI-2

Massimo Federico教授等人^[2]选择了2003年1月至2005年5月，接受了治疗的942例初诊FL患者（共1093例）作为研究人群，并对其中具有完整数据的832例患者进行了系统分析。

该研究中位随访38个月，其中261例患者无病生存期（PFS）可评估。研究结果显示β2-微球蛋白（β2-MG）＞正常值上限、最大受累淋巴结长径＞6cm、骨髓受累、HB＜120g/L、年龄＞60岁是影响患者PFS的独立不良预后因素。研究者们根据患者伴有上述不良因素的多少将其分为：低危组（0个不良因素，占20%）、中危组（1-2个不良因素，占53%）、高危组（≥3个不良因素，占27%）。

FLIPI-2能很好的预测FL患者的PFS，在该项研究中FLIPI-2对FL患者进行危险分层，其中低、中、高危组患者的3年PFS率分别为：90.9%、69.3%及51.3%，5年PFS率分别为79.5%、51.2%及18.8%；另外低、中、高危组3年OS率分别为：99%、96%及84%。FLIPI-2是基于容易获取的临床数据的简单预后模型，可用于识别免疫化疗时代处于不同危险分层的FL患者。

表2 FLIPI-2预后模型

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m7-FLIPI

Alessandro Pastore教授等人^[3]使用DNA深度测序，回顾性的分析了151例初诊FL患者活检标本中的74个基因的突变状态，这些患者均来自于一项3期临床研究（GLSG2000）在2000年5月4日至2010年10月20日期间招募的初诊有症状的晚期FL患者。

中位随访7.7年，研究者们通过分析建立了一个临床遗传风险模型（m7-FLIPI），包括七个基因（EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP和CARD11）的突变状态、FLIPI积分和ECOG评分。在训练队列中，m7-FLIPI定义的高风险组与低风险组的5年无失败生存（FFS）率分别为38.29%、77.21%，且优于只有基因突变的预后模型；在验证队列中，m7-FLIPI定义的高风险组与低风险组的5年FFS率分别为25%、68.24%，在验证队列中，通过m7-FLIPI进行的风险分层优于单独的FLIPI以及FLIPI与ECOG状态结合的预后模型。

该研究结果提示，将七个基因的突变状态与临床危险因素整合在一起，可用来识别治疗失败风险最高的FL患者，或可用于改善接受一线免疫化疗的FL患者的预后。

图1 m7-FLIPI预后模型

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POD24-PI

FL具有一定的临床和生物异质性，15%-30%的FL患者会在治疗后24个月内出现疾病进展或复发（POD24），有临床研究显示，FL患者POD24与其接受R-CHOP治疗的预后不良有关。

Clara Sortais教授等人^[4]在一项回顾性的单中心研究中，纳入了2007年至2016年之间的317例FL（1、2、3a级）患者，分析了POD24对接受免疫化疗FL患者预后的预测价值。该研究结果显示：纳入研究的FL患者一线治疗后有60例患者在2年内复发（POD24-阳性队列），254例患者在2年内未复发（PO24-阴性队列），33例患者死亡，34例患者发生侵袭性转化；中位随访时间为59.9（1.6-395.5）个月，中位 PFS为59.9个月，所有患者1年、3年、5年的OS率分别为98.4％、95.1％、92.5％；进一步分析结果显示，POD24-阳性队列的患者的5年OS率显著低于POD24-阴性队列的患者（82% vs 93.3%,P=10^?5）。该研究结果提示，POD24可能被推荐作为FL（尤其是晚期）患者的临床试验和真实世界的相关终点。

POD24能预测FL患者的OS，但因为它无法指导前期治疗决策导致其临床价值有限。Vindi Jurinovic教授等人^[5]使用了2个具有治疗指征的晚期FL接受免疫化疗的独立队列数据（GLSG试验的151例患者和BCCA注册的107例患者），以验证POD24的预测效力，并进一步评估治疗前风险模型预测早期治疗失败的能力。该研究结果显示：GLSG和BCCA队列中POD24可评估的FL患者分别占17％和23％；GLSG队列中POD24患者的5年OS率为41％（而无POD24的患者为91％，P＜0.0001）；BCCA队列中POD24患者的5年OS率为26％（而无POD24的患者为86％，P＜0.0001） 。

研究者们进一步分析结果显示：m7-FLIPI是预测FL患者FFS的前瞻性临床遗传风险模型，其预测FL患者POD24的准确性最高；专为预测FL患者POD24而设计的临床风险模型，即POD24-PI，预测POD24的敏感性最高、但以降低特异性为代价。

图2 POD24-PI预后模型

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PRIMA-PI

Emmanuel Bachy教授等人^[6]在1135例一线接受利妥昔单抗联合化疗+/-利妥昔单抗维持治疗的FL患者中进行的前瞻性临床试验（PRIMA），证实了FLIPI和FLIPI2的预测价值；并通过进一步分析开发了一种仅包含2个简单参数（骨髓受累和β2-MG）的新预后工具，可预测FL患者的PFS。

研究者们将这一简化的FL预后模型称为PRIMA-PI（PRIMA预后指数），将患者分为：高危组（β2-MG＞3mg/L）、中危组（β2-MG≤3mg/L且骨髓受累）、低危组（β2-MG≤3mg/L且无骨髓累及），3组患者的5年PFS率分别为69%、55%、37%（P＜0.0001）。

FL患者在24个月内是否达到无事件生存（EFS24）是预测患者治疗后OS的有力参数，因此研究者们进一步使用FL2000 LYSA试验和爱荷华大学/梅奥诊所淋巴瘤SPORE分子流行病学数据库的479例FL患者作为验证队列，证实了PRIMA-PI与EFS24相关，其中PRIMA-PI低、中和高危组FL患者的5年EFS率分别为77％、57％、44％（P＜0.0001）。该研究结果提示对于最初接受免疫化学疗法治疗的FL患者，PRIMA-PI是一种有力且临床实用的预后模型，可以作为建立更复杂和综合的生物分子预后模型的基础。

图3 PRIMA-PI预后模型

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基因表达谱

Sarah Huet教授等人^[7]使用基因表达谱数据来建立和验证利妥昔单抗治疗时代FL患者预后的预测模型。研究者们选取了PRIMA 3期随机临床研究中160例符合条件的FL患者的新鲜冰冻的肿瘤活检样本，在其中149例患者的样本中获得了足够的RNA，使用Affymetrix U133 Plus 2.0芯片用于基因表达谱分析。

该研究结果显示：在训练队列中，395个基因的表达水平与FL患者发生疾病进展风险相关；保留了反映B细胞生物学和肿瘤微环境的23个基因以建立预测模型，该模型可识别出进展风险增加的人群；在利妥昔单抗维持治疗和FLIPI评分调整后的PFS的多变量Cox模型中，该预测变量独立预测了FL进展风险，其中高危组患者的5年PFS率为26％，而低危组患者为73％；在联合验证队列中，高危组患者的中位PFS为3.1年，而低危组患者为10.8年；高危组患者2年发生疾病进展的风险为38％，而低危组患者为19％；在多变量分析中，基于该基因表达谱数据中的23个基因建立的预后模型能很好的预测FL患者的PFS，且是独立利妥昔单抗维持治疗和FLIPI预后模型的预后预测模型。

图4 基因表达谱预后模型

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肿瘤微环境

Sandeep S. Dave教授等人^[8]对191例初诊FL患者的活检标本进行基因表达谱分析，构建了生存预测因子并在独立的96个样本测试集中进行了验证。

该研究结果显示：FL患者预后与浸润肿瘤的免疫细胞的基因表达谱关系密切，为了创建生存的多元模型，研究者们选择了基因表达特征平均值的不同组合，并评估了它们在训练队列中预测FL生存的能力；将FL患者依据浸润肿瘤的免疫细胞的基因表达谱情况进一步分为免疫反应I型（与活化T细胞基因表达类似、同时含有巨噬细胞表达的基因）和免疫反应II型（高表达巨噬细胞、滤泡树突状细胞的基因等），其中免疫反应I型患者占75%且预后良好，免疫反应II型患者占25%且预后差。

图5 肿瘤微环境预后模型

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PET-CT测量的基线总代谢肿瘤体积（TMTV）

Michel Meignan教授等人^[9]通过对三项前瞻性临床试验中接受免疫化疗并进行了基线PET-CT检查的185例FL患者数据进行分析，使用41％最大标准化摄取值阈值法计算TMTV，并确定了预测FL患者生存的最佳cut-off值。

研究结果显示：中位随访64个月，所有患者的5年PFS率为55％，5年OS率为92％。预测FL患者生存的最佳基线TMTV cut-off值为510cm³，基线TMTV＞510cm³的患者存活率明显降低，其中基线TMTV＞510cm³与TMTV≤510cm³患者的5年PFS率分别为33%和65%，5年OS率分别为85%和95%。

在多变量分析中，基线TMTV和FLIPI-2评分是FL患者PFS的独立预测因子；研究者们进一步将二者结合把FL患者分为3个风险组：高危组（高TMTV和FLIPI-2评分为中、高危）、中危组（高TMTV或FLIPI2评分为中、高危）、低危组（低TMTV和FLIP-2评分为低危），3组患者的5年PFS率分别为20％、46％和69％。该研究结果提示，PET-CT测量的基线TMTV是FL预后的有力独立预测指标；结合FLIPI-2评分，可识别出早期进展风险高的患者。

图6 TMTV高低与FL预后关系

图7 TMTV高低结合FLIPI-2评分高低与FL预后关系

小结

关于FL患者的最佳预后模型尚无明确的定论，目前NCCN指南及CSCO淋巴瘤指南均推荐FLIPI及FLIPI-2用于临床实践中FL患者的预后分层^[10-11]。FLIPI是利妥昔单抗治疗前时代的预后模型，基于回顾性分析的数据侧重预测患者OS；FLIPI-2是利妥昔单抗治疗时代的预后模型，基于前瞻性临床研究的数据侧重预测患者PFS。

参考文献：

[1]. Philippe Solal-Céligny , Pascal Roy, Philippe Colombat, et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood. 2004 Sep 1;104(5):1258-65.

[2]. Massimo Federico , Monica Bellei, Luigi Marcheselli, et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2: A New Prognostic Index for Follicular Lymphoma Developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4555-62.

[3]. Alessandro Pastore , Vindi Jurinovic , Robert Kridel, et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1111-1122.

[4]. Clara Sortais , Anne Lok , Benoit Tessoulin, et al. Progression of disease within 2 years (POD24) is a clinically relevant endpoint to identify high-risk follicular lymphoma patients in real life. Ann Hematol. 2020 Jul;99(7):1595-1604.

[5]. Vindi Jurinovic , Robert Kridel , Annette M Staiger, et al. Clinicogenetic risk models predict early progression of follicular lymphoma after first-line immunochemotherapy. Blood. 2016 Aug 25;128(8):1112-20.

[6]. Emmanuel Bachy , Matthew J Maurer , Thomas M Habermann, et al. A Simplified Scoring System in De Novo Follicular Lymphoma Treated Initially With Immunochemotherapy. Blood

. 2018 Jul 5;132(1):49-58.

[7]. Sarah Huet , Bruno Tesson , Jean-Philippe Jais, et al. A Gene-Expression Profiling Score for Prediction of Outcome in Patients With Follicular Lymphoma: A Retrospective Training and Validation Analysis in Three International Cohorts. Lancet Oncol. 2018 Apr;19(4):549-561.

[8]. Sandeep S Dave , George Wright, Bruce Tan, Andreas Rosenwald, et al. Prediction of Survival in Follicular Lymphoma Based on Molecular Features of Tumor-Infiltrating Immune Cells. N Engl J Med. 2004 Nov 18;351(21):2159-69.

[9]. Michel Meignan , Anne Ségolène Cottereau , Annibale Versari, et al. Baseline Metabolic Tumor Volume Predicts Outcome in High-Tumor-Burden Follicular Lymphoma: A Pooled Analysis of Three Multicenter Studies. J Clin Oncol. 2016 Oct 20;34(30):3618-3626.

[10]. NCCN Guidelines Version 1.2020. B-Cell Lymphomas.

[11]. 2020年CSCO淋巴瘤诊疗指南。